La struttura che ospita il Museo è stata per molti decenni la residenza reale della dinastia dei Borboni, a partire dal 1738, quando venne realizzata per Carlo di Borbone dall'architetto Antonio Medrano all'interno del Real Bosco circostante, che si estende per circa centoventiquattro ettari e ospita oltre quattrocento varietà di piante secolari, in una posizione privilegiata tra la parte alta della città di Napoli e il golfo. Fin dalle origini, l'edificio assumeva la doppia funzione di residenza e sede espositiva. La madre di Carlo di Borbone, Elisabetta Farnese, infatti, vi trasferì una delle più antiche e prestigiose collezioni europee, la celebre raccolta di arte e di antichità sistemata nel 'piano nobile' del palazzo. Dopo l'unità d'Italia la collezione fu ampliata per opera dei nuovi inquilini di Casa Savoia con opere di pittori e scultori del tempo. Fin dopo il secondo conflitto mondiale fu residenza dei duchi d'Aosta che l'arricchirono con dipinti, suppellettili, oggetti d'arte e d'arredo provenienti dalle ex residenze borboniche. Tra le acquisizioni piu notevoli i pannelli in porcellana di Capodimonte che rivestivano le pareti del boudoir della regina Maria Amalia di Sassonia e le collezioni d'arte medievale e moderna.
Primo piano
Il percorso espositivo si apre con la sala dedicata ai protagonisti della famiglia Farnese, ritratti da Tiziano, vero nucleo storico del Museo, e prosegue con la galleria dei pittori rinascimentali e barocchi, di scuola toscana ed europea, da Masaccio a Bruegel, da Bellini ai Carracci. Celebri i disegni monumentali di Michelangelo e Raffaello. Lo sfarzoso appartamento reale, con la camera da letto decorata in stile pompeiano e il salone da ballo, restituisce le atmosfere della Corte napoletana dal Settecento all'Unità.
Secondo piano
Questa sezione, ben quarantaquattro sale, è dedicata alla tradizione pittorica figurativa napoletana, dal Duecento a fine Settecento, dal Gotico al Rinascimento, dal Naturalismo al Barocco, al Neoclassicismo, con capolavori, tra gli altri, di Simone Martini, Caravaggio, Ribera, Luca Giordano e Francesco Solimena. Recentemente sono stati aggiunti ambienti dedicati all'arte contemporanea e alle mostre periodiche delle collezioni grafiche.
Mezzanino
Qui è collocato il Gabinetto dei Disegni e delle Stampe, una collezione vastissima, di circa tremilacinquecento fogli e ventimila stampe, che spazia dal nucleo farnesiano, con i cartoni di Michelangelo e di Raffaello, ai disegni degli autori emiliani, fiorentini, veneti, romani e napoletani. Completano la raccolta oltre ventimila stampe di autori fiamminghi, i disegni e gli acquerelli di Giacinto Gigante e di altri esponenti della Scuola di Posillipo, nonché la collezione Manifesti Mele, composta da trentadue eleganti manifesti pubblicitari di grande formato, realizzati tra la fine dell’Ottocento e i primi anni del Novecento.
Terzo piano
Siamo nel sottotetto della Reggia, che ospita le raccolte dell'Ottocento, con opere di Domenico Morelli, Filippo Palizzi, Gioacchino Toma e Vincenzo Gemito, la galleria fotografica, che raccoglie fotografie di Mimmo Jodice, e la sezione dell'arte contemporanea, con lavori di Burri, Paladino, Kounellis e Warhol, con le sue serigrafie del Vesuvio in eruzione, per menzionarne alcuni.
Altri spazi
Gli ambienti situati nei pressi dell'Auditorium, nel cuore delle fondamenta monumentali dell'edificio, stanno assumendo un ruolo polifunzionale per l'organizzazione di grandi mostre periodiche, collezioni permanenti, eventi e servizi di accoglienza.
